阿尔茨海默症的新疗法，靶向胆囊收缩素受体Gq通路的偏好性小分子

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其核心临床表现为记忆力减退和认知功能障碍。全球范围内,AD的患病率和致死率均呈逐年攀升态势。随着疾病进展,患者的认知和记忆功能持续恶化,最终导致日常生活能力完全丧失。现有的AD治疗药物,包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂(如美金刚),虽能在一定程度上改善认知症状,但并不能遏制或延缓疾病的病理进程。而新近开发的抗Aβ单克隆抗体类药物则面临显著的安全性挑战,如脑血管源性水肿等不良反应,且临床疗效有限。因此,探索全新的治疗策略已成为当务之急。

神经肽是神经元突触活动中的重要调节分子,广泛分布于中枢及外周神经系统,深度参与神经信号转导、突触可塑性维持及神经内分泌平衡,并发挥神经营养支持和神经保护功能。作为脑内含量最为丰富的神经肽之一,胆囊收缩素(CCK)在神经传递和高级认知功能调控中占据核心地位,其生理作用涵盖情绪调节、学习记忆巩固以及焦虑恐惧反应的调控等多个层面。CCK通过与其特异性受体——B型胆囊收缩素受体(CCKBR)结合,激活下游信号级联反应。这一受体-配体相互作用不仅是诱导长时程增强(LTP)的必要条件,更是学习记忆形成过程中不可或缺的分子基础。值得注意的是,中枢神经系统中存在多种CCK分子亚型,可激活多条G蛋白偶联信号通路,其中硫酸化八肽CCK(CCK8s)因其表达丰度最高而被认为是最关键的内源性配体。

前期研究工作表明,外源性给予CCK8s能够显著提升老年大鼠的空间学习记忆能力,这一发现提示CCK信号通路的调控具有治疗AD的潜在价值。鉴于AD已成为全球老龄化背景下的重大公共卫生挑战,深入探索以CCKBR为靶点开发AD治疗药物的可行性具有重要的科学意义和临床价值。

2025年11月20日，北京大学/山东大学孙金鹏教授与香港城市大学贺菊芳教授，北京大学张勇教授，铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授，首都医科大学宣武医院唐毅教授通力合作在Cell上发表了研究论文：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment。该研究团队采用"临床-基础-转化"的研究范式,从临床实际问题出发,整合临床样本分析与动物模型实验,系统阐明了CCKBR下游不同G蛋白信号通路在AD病理进程中的差异化功能。研究团队通过解析内源性配体CCK8s与CCKBR相互作用时激活不同G蛋白亚型(Gs、Gq、Gi)的分子机理,揭示了CCKBR信号偏向性激活的结构生物学基础。基于这一机制性认识,研究团队成功开发出Gq偏向性激动剂3r1,并通过动物实验与转录组学分析证实,3r1能够通过激活CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10信号轴,发挥抑制神经元及突触损伤、促进Aβ斑块清除的双重治疗效应,为AD的精准靶向治疗开辟了新途径。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3